Aim.To study the mechanisms of action for propoxazepam, a new compound with the analgesic action, on the model of thiosemicarbazide-induced GABA-deficient seizures. Matherials and methods. A chemoconvulsive agent was injected subcutaneously (20 mg/kg) 0.5 hours after intraperitoneal introduction of propoxazepam. The number and the time of appearance of different types of convulsions, as well as the relative number of survived animals (for ED 50 calculation) were registered. Results. The first seizure manifestations in animals began to appear at the first minute after thiosemicarbazide introduction (control), while introduction of propoxazepam already in the dose of 0.01 mg/kg increased this time up to 70 min. Against the background of propoxazepam introduction (0.1 mg/kg) there was an increase in the animals' life duration up to 128 ± 16 min, with the doses above 0.3 mg/kg the survival was longer than 3-hour period of observation. The increase of the propoxazepam dose led to redistribution between the clonic and tonic convulsions. In the experimental groups there was a decrease in the time of occurrence of myoclonic convulsions and an increase in their number along with a reduction in the number of tonic convulsions. It indicates the increase in efficiency of inhibitory processes in the CNS. Conclusions. The mean effective dose of propoxazepam as a protective effect on the model of thiosemicarbazide-induced seizures is 0.18 ± 0.10 mg/kg (0.31 ± 0.05 mmol/kg) with the "dose-effect" curve slope of 0.6 corresponding to the rapid development of the protective effect and antagonistic interactions at the receptor level. Мета роботи -визначення механізмів дії нової сполуки з аналгетичною дією пропоксазепаму на моделі ГАМК-дефіцитних судом, викликаних тіосемікарбазидом. Матеріали та методи. Хемоконвульсант вводили підшкірно (20 мг/кг) через 0,5 год після внутрішньоочере-винного введення пропоксазепаму. Реєстрували кількість та час виникнення окремих типів судом, а також відносну кількість тварин, що вижили, для розрахунку ЕД 50 . Результати. Перші прояви судомної активності у тварин починають проявлятись уже на першій хвилині після введення тіосемікарбазиду (контрольна група), тоді як введення пропоксазепаму вже у дозі 0,01 мг/кг підви-щує цей час до ~70 хв. На тлі введення пропоксазепаму (0,1 мг/кг) спостерігалось підвищення тривалості жит-тя тварин до 128 ± 16 хв, а в дозах понад 0,3 мг/кг тварини переживали період у три години спостереження. Підвищення дози пропоксазепаму, що вводиться, приводить до певного перерозподілу між проявом клонічних та тонічних судом. В експериментальних групах відмічається скорочення часу виникнення міоклонічних су-дом разом із підвищенням їх кількості поряд із зменшенням виникнення кількості тонічних судом, що відо-бражає підвищення ефективності гальмівних процесів у ЦНС. Висновки. Середня ефективна доза захисної дії пропоксазепаму на моделі тіосемікарбазид-індукованих судом складає 0,18 ± 0,10 мг/кг (0,31 ± 0,05 мкмоль/кг) із кутом нахилу кривої «доза-ефект» 0,6, що відповідає швид-кому ...

Вступ. Простагландини і брадикінін є важливими сполуками, що беруть участь у виникненні та передачі відчуття болю. Інноваційний препарат “Пропоксазепам”, який створили працівники Фізико-хімічного інституту імені О. В. Богатського НАН України і ТДВ “ІНТЕРХІМ”, має оригінальний фармакодинамічний профіль, оскільки він одночасно гальмує гострий та хронічний біль і проявляє протизапальну та протисудомну дію. Мета дослідження – дослідити можливість взаємодії пропоксазепаму з циклооксигеназою-1 і циклооксигеназою-2 та рецептором брадикініну на підставі результатів молекулярного докінгу. Методи дослідження. Процедуру молекулярного докінгу проведено з використанням програми iGEMDOCK v2.1, структури сполук оптимізовано за величиною внутрішньої енергії (Avogadro (v 1.2.0)) та представлено у форматі *.pdb. Результати й обговорення. Розраховано величини вільної енергії взаємодії пропоксазепаму та ­деяких референтних сполук з макромолекулами циклооксигенази-1 і циклооксигенази-2 та брадикініну, визначено амінокислотні залишки, що беруть участь у цих процесах. Встановлено, що енергія взаємодії пропоксазепаму із циклооксигеназою-1 і циклооксигеназою-2 нижча, ніж для інших референтних сполук. Середня енергія зв’язків із циклооксигеназою-1, порівняно з референтними сполуками (ацетилсаліцилат, кеторолак, диклофенак, целекоксиб), найменша для пропоксазепаму. Висновки. На підставі отриманих даних молекулярного докінгу доведено, що пропоксазепам не­достатньо взаємодіє з ключовим ензимом синтезу простагландинів – циклооксигеназою-1 (утворюються переважно слабкі вандерваальсові зв’язки, а виявлені місця взаємодії є неспецифічними). Взаємодія із цикло­оксигеназою-2 може бути малоефективною, оскільки місця зв’язування локалізовані близько від активного центру та залучають амінокислотні залишки однакового домену. Імовірним є антагонізм при взаємодії з брадикініновим рецептором 1 типу, що підтверджується однаковими місцями зв’язування з ендогенним лігандом – брадикініном та високим значенням середньої енергії зв’язку.

2Фізико-хімічний інститут імені О. В. Богатського НАН України Люстдорфська дорога, 86, Одеса, 65080, Україна ВИЗНАЧЕННЯ МУТАГЕННИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ ТИЛОРОНУ -АКТИВНОГО ФАРМАЦЕВТИЧНОГО ІНГРЕДІЄНТУ АМІКСИНУ, В МІКРОПЛАНШЕТНОМУ ВАРІАНТІ ТЕСТУ ЕЙМСАМета роботи -виявити можливе індукування генних мутацій за дії ти-лорону -активного фармацевтичного інгредієнту аміксину. Методи. 5,10, 50, 100 ISSN 2076ISSN -0558. Мікробіологія і біотехнологія. 2018 7 Аміксин (тилорон) -дигідрохлорид 2,7-біс[2-(диетиламіно)етокси] флуоренон-9 є низькомолекулярним синтетичним індуктором синтезу інтер-ферону, активність якого при пероральному введенні була вперше доведена в 1970 р. G. Mayer, R. Kruger [13]. Здатність тилорону викликати генні мутації оцінювали у тесті Еймса на штамах Salmonella typhimurium ТА 98 (мутації за типом зсуву рамки зчи-тування) і ТА 100 (точкові мутації типу заміни пар основ). Тилорон вико-ристовували у концентраціяхПротягом багатьох років біологічні й хімічні властивості даної сполуки уважно вивчаються в багатьох лабораторіях світу. Дослідження тилорону за кордоном на певному етапі принесли суперечливі результати й тому виклика-ли деякий скептицизм відносно його перспективності як протипухлинного імуностимулятора [15]. Однак, більш ніж 30-річний досвід клінічного засто-сування аміксину свідчить про його безпечність та ефективність до широко-го кола захворювань інфекційного та неінфекційного генезу [1,3]. Препарат здійснює пригнічувальний ефект на процеси репродукції вірусу, блокуючи адсорбцію вірусів; синтез вірус-специфічних білків і складання зрілих вірус-них частинок, розпізнаючи і дискримінуючи вірусні інформаційні РНК від клітинних; пригнічує внутрішньоклітинне розмноження вірусів. Саме тому до дії тилорону чутливі практично всі РНК-та ДНК-віруси.Аналіз робіт, присвячених з'ясуванню механізму дії тилорону і його аналогів, показав [6, 13] відсутність єдиного погляду на дане питання. Це по-яснюється, певне, широким спектром його біологічної активності, множин-ністю мішеней в організмі, здатністю до взаємодії з різними ферментами, мембранами клітин тощо. Біологічні ефекти тилорону in vitro спочатку пов'я-зувалися з його здатністю індукувати інтерферон, проте пізніше було пока-зано відсутність кореляції між рівнем індукованого інтерферону і ступенем противірусного захисту [8].Було встановлено [19], що однією з ключових стадій біологічної дії ти-лорону є його взаємодія з нуклеїновими кислотами та олігонуклеотидами. В розчинах тилорон утворює стабільні нековалентні комплекси з ДНК, які виникають завдяки проникненню молекул сполуки між парами основ ДНК (комплекси інтеркалярного типу). Існує припущення, що механізм індукції синтезу інтерферону за допомогою тилорону зумовлено модифікацією інерт-них гомологічних нуклеїнових кислот в активні стимулятори інтерфероноге-незу [12].Збільшення відстані між парами азотистих основ у місці інтеркаляції лі-ганду супроводжується зміною кута між цими парами основ, що призводить до локального розкручування подвійної спіралі [10]. Методом мікрокалори-метричного титрування було вст...

Мета дослідження – вивчення взаємодій пропоксазепаму та деяких похідних 1,4-бенздіазепіну з людським сироватковим альбуміном методом молекулярного докінгу та аналіз складових цих взаємодій.Молекулярний докінг було проведено за допомогою програми iGEMDOCK v2.1, структури альбуміну (з діазепамом (2BXF) та ібупрофеном (2BXG)) отримані з бази даних біологічних макромолекул (http://www.rcsb.org/). Структури лігандів (діазепам, оксазепам, пропоксазепам, 3-гідроксипропоксазепам, ібупрофен) оптимізовано за величиною внутрішньої енергії в програмі Avogadro (v 1.2.0) і наведено у форматі *.pdb. Візуалізацію результатів докінгу виконано з використанням ресурсу ezCADD.Сполуки демонструють перехресну спорідненість до сайтів зв’язування, але більш схильні до взаємодії з бенздіазепіновим місцем зв’язування, при цьому енергія зв’язування пропоксазепаму (– 10,27 ккал/моль) є найбільшою серед досліджуваних структур і навіть перевищує цей показник для діазепаму. Розраховані в процесі молекулярного докінгу характеристики зв’язування відповідають реальним, але з частковим завищенням даних для діазепамового сайту.За результатами молекулярно докінгу до діазепамового та ібупрофенового сайтів зв’язування людського сироваткового альбуміну з референтними сполуками – діазепамом та ібупрофеном – було встановлено, що сполуки демонструють перехресну спорідненість до сайтів зв’язування, хоча діазепам демонструє більше значення енергії взаємодії (– 9,38 ккал/моль) з власним сайтом, ніж з ібупрофеновим (– 7,32 ккал/моль).Енергія зв’язування з діазепамовим сайтом для пропоксазепаму (– 10,27 ккал/моль) є найбільшою серед досліджуваних структур і навіть перевищує цей показник для діазепаму, а його положення відрізняється утворенням зв’язків з атомом брому (положення «7») на відміну від діазепаму, який взаємодіє через кисень карбонільної групи гетерокільця. В ібупрофеновому місці зв’язування пропоксазепам явно взаємодіє з іншім сайтом, але зі спільними амінокислотними залишками.

Останнім часом велику увагу приділяють розробці лікарських засобів з полімодальним механізмом дії (мультитаргетні препарати), які можуть бути більш ефективними та безпечними ніж ті, що впливають лише на одну, чітко визначену ланку патологічного процесу. Значний інтерес з огляду на це становлять похідні краун-етерів, в яких фармакофорний фрагмент зумовлює специфічну фармакологічну дію, а залишок краун-етеру полегшує їхній транспорт крізь гістогематичні (зокрема, гематоенцефалічний) бар’єри. Один з представників – N-(γ-амінобутирил)-1-аза-4,7,10,13-тетраоксациклопентадекану (габальгін) характеризується антиамнестичною, антигіпоксичною та противосудомною дією та має низьку токсичність. Мета дослідження – визначити фармакокінетичні особливості габальгіну на етапах всмоктування, розподілу та метаболізму в організмі мишей. Білим безпорідним мишам вводили перорально 14C-габальгін (50 мг/кг, 0,074 Кю/моль) та визначали вміст радіоактивних сполук (вихідної та метаболітів) методом рідинної сцинтиляційної фотометрії. Встановлено, що максимальний вміст радіоактивних продуктів спостерігається через 0,5 год у плазмі та через 1–2 год у внутрішніх органах (печінка, нирки, легені), водночас не було виявлено органа або тканини, що накопичують 14С-продукти. За даними концентрації в плазмі крові абсолютна біодоступність після перорального введення складає ~ 0,97. Не було виявлено γ-аміномасляної кислоти та її подальшого метаболіту бурштинового напівальдегіду, отже, можна припустити, що вона не є метаболітом габальгіну, та ця частина зберігається в молекулі, принаймні, протягом часу дослідження.